一、背景
自2016年6月起，新审批合格的成品药均必须按照《ICH Q3D元素杂质检测指南》进行风险分析，检测其中可能存在的金属污染物；截止到2017年12月，所有库存药品均需要参照执行本指南。因此，目前便是所有药品生产厂家针对自家已上市产品贯彻落实检测指南的最佳时机，但是检测指南具体规定的、需定量控制的金属污染物种类多达24种，这对于检测分析技术来说不失为一项严峻挑战。迄今为止，几乎没有一种有效的检测分析方法能够同时测定药物中二十多种重金属污染物。
二、新技术详细介绍
1、一般检测方法
现代化的检测分析仪器设备及分析方法均可完成对于上述金属污染物的检测，例如，微波消解仪、ICP-MS电感耦合等离子体质谱法及AAS原子吸收光谱法等。如果对所有的24种金属元素及铬元素进行检测，对于检测分析技术及方法具有较高要求。包括：某些特定情况下无需检验的金属元素，当涉及到金属污染物检测时需检验的金属元素有锇、银、金等。原则上，所有金属元素均可被检出，但需要耗费过久时间、人力物力、材料及大量检测仪器设备，产生过高费用。因此，提高检测分析效率、提高经济性且覆盖所有重金属元素检测的综合检测技术方法便是检测分析研发过程中遇到的挑战。
2、新的检测方法
柏林的Kirchhoff研究所新近研发了一种既省时又经济的筛选方法：适用于检验认证成品药金属污染物检测的两步战略方法——微波辅助筛选与电感耦合等离子体质谱法相结合，能够对23种重金属污染物进行检测分析。研究所按照GMP药品生产质量管理指南开展工作，帮助及支持药品生产厂家全面贯彻落实元素杂质检测指南，能够按照制药企业所生产药品采用具有针对性的检测分析方法进行检验。
元素分析部门的领导人Willi Desens博士解释：“被检测的金属污染物数量越多，检测过程中仪器设备出现故障的概率越大，例如，在单一元素ICP-MS电感耦合等离子体质谱检测中，同种物质中不同种元素可带来错误的检测结果。”
柏林的Kirchhoff研究所成功研发出一种检测方法，除检测同种金属元素外也能够对规定中的其他所有金属元素进行检测。同时，将可能出现的故障、错误降到最低：清晰测定实际含有的金属污染物含量。此种综合性检测分析方法包含利用ICP-MS电感耦合等离子质谱法的23种金属元素检测（只有金属元素需要利用AAS原子吸收光谱法测定）。Densens博士表示：“若只需对7种有毒金属元素进行测定则可放弃使用AAS原子吸收光谱法。”
3、具体检测步骤：有针对性处理被测金属元素
在样本制备过程中使用外部消解仪，在消解仪中加入酸，例如，将硝酸在专用的亚沸蒸馏设备中再次进行蒸馏处理，使其具有很高的纯度。另外，对于具有不同组合的样本，例如，片剂及乳液，同样配置多种不同的酸性溶液及非钢铁材料制造出的仪器设备，以排除其被金属元素污染的可能性。
Desens先生解释：在利用ICP-MS电感耦合等离子质谱仪进行检测时，可使用敏感元件仪器设备系统：使检测限低于ppm级，从而保证能够检测出微量金属污染物。ICP-MS电感耦合等离子质谱仪同样能够电离高电离电势元素，例如，铊（10.43伏特）。由于药品剂型具有多样性，例如，片剂、胶囊或乳液等，需要对多种多样样本组合类型进行检测分析，因此，需要选择非常坚固耐用的仪器设备系统。
实验人员同样需要为抑制记忆效应而使用某类添加剂，例如，在汞的检测过程中加入金元素。为减少多原子干扰，例如，减少ArCl+（m/z=75）干扰而使用高效碰撞室，可以毫无干扰测定As+（m/z=75）。另外，对于一些在氧化条件下易于生成挥发性化合物（例如，锇在氧化条件下会变成四氧化锇）的元素同样更加稳定。在此检测方法用于特定医药产品时，Kirchhoff研究所会将其转化为易于理解及操作的四步检测法。
4、具体案例，四步检测法
Becker先生表示：“首先需要将该方法调整至适用于特定需求的检测案例，例如，被分析金属元素的数量、检验验证范围、检测参数及所需药品的各种组合等，也就是所谓的代表矩阵，需对其进行验证。完成此验证方法后将进入下一步的筛选阶段：对制药企业不同批次的各种药品进行检验，以确定现有杂质现状，然后再与合同发包方一同协商制定今后产品检测分析方案。
此方法与先前发表过的检测分析方案不同：特定的检测分析方案通常无需考虑药品剂型问题，同样，“假设”药品剂型对检测结果无重大影响，这与Krichhoff研究所的验证结果自相矛盾。
该项结果表明：在检测分析技术优化过程中必须考虑药品剂型问题，不同药品具有极其不同与影响检测分析结果的干扰特性。同时，表现出极高的盐负荷，有时又表现出类似于二氧化硅或二氧化钛的不溶物。
当检测结果超越规定上限值时需对生产过程制定监控战略，找出污染物来源。此时，具有各种不同污染途径，例如，可能因为药品生产过程中所需的催化剂，尤其是钒和镍等可能会进入药物之中。其他潜在的污染源可能由药品生产过程中使用的工艺装备、工艺用水及生产设备本身所带来，例如，不锈钢表面磨损或包装过程中金属元素迁移等。
（内容来源《实验与分析》杂志）
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